Z prof. Krzysztofem Sobczakiem, szefem Centrum Rozwoju Terapii Genowych, rozmawia Krzysztof Smura.
Został pan członkiem Polskiej Akademii Nauk, laureatem prestiżowych grantów. Czy takie wyróżnienia są bardziej nagrodą za dotychczasowe osiągnięcia, czy raczej zobowiązaniem na przyszłość?
Członkostwo w Akademii jest z jednej strony wyróżnieniem, z drugiej zobowiązaniem, żeby świadczyć pracę na rzecz środowiska naukowego już nie tylko tutaj, lokalnie, ale w różnych środowiskach naukowych w kraju. A jeśli chodzi o projekty, to zawsze mówię, że mają one to do siebie, że są tylko początkiem. Są głównie zobowiązaniem, a nie formą nagrody. Mają jedynie charakter narzędzia, instrumentu, możliwości, które dają. Sukcesami nazywam raczej produkty z poszczególnych projektów.
Kiedy rozmawialiśmy w 2020 r., mówił pan, że naukowcy z Poznania chcą dać nadzieję pacjentom z chorobami genetycznymi. Czy dziś, po kilku latach intensywnych badań, jest pan bliżej tej nadziei niż wtedy?
Absolutnie tak. Zajmujemy się obszarem chorób rzadkich. Patrząc globalnie, jest ich grubo ponad 5 tys., a my badamy raptem trzy, w tym dystrofie miotoniczne. Postęp biotechnologii medycznej w ostatnich latach jest niesamowity, jeśli chodzi o narzędzia, które opracowujemy. I to do tego stopnia, że ta nadzieja rośnie z każdym rokiem, każdą publikacją, każdym wynikiem badań klinicznych.
Co to za narzędzia?
To małe terapeutyczne kwasy nukleinowe, które potrafimy już efektywnie dostarczyć w organizmie pacjenta, a co jeszcze w poprzedniej dekadzie było dużą przeszkodą, ponieważ te cząsteczki same z siebie nie potrafią wniknąć do komórki. Wymagają specyficznych nośników. Obecnie ich transport został już dosyć skutecznie zoptymalizowany przez badaczy z całego świata.
Nośniki bardzo przyspieszyły pracę w obszarze badań klinicznych nad efektem dostarczania owych aktywnych cząsteczek terapeutycznych kwasów nukleinowych. Od dobrych sześciu lat na rynku farmaceutycznym jest prowadzonych osiem, a może nawet dziewięć badań klinicznych skierowanych na testowanie potencjalnych leków u pacjentów z dystrofią miotoniczną, w tym dwa badania kliniczne na podstawie cząsteczek, które my opracowywaliśmy lata temu, a które obecnie są już w trzeciej fazie, czyli bada je wiele ośrodków klinicznych u dziesiątek i setek pacjentów.
Jedynym z tych nośników jest cudowna erytromycyna?
Zdecydowanie. To nie kwas nukleinowy, o którym dotąd rozmawialiśmy, tylko mała cząsteczka, którą niektórzy z nas z pewnością zażywali już ze dwie dekady temu. Okazało się, że ten antybiotyk nie dość, że świetnie zwalcza bakterie, to również doskonale wiąże się do cząsteczki RNA, która jest toksycznym czynnikiem wywołującym dystrofię miotoniczną, najczęstszą postać dystrofii mięśniowej u osób dorosłych.
Związek ten został przebadany klinicznie i świetnie poznany lata temu, jeśli chodzi o ewentualnie efekty uboczne, u tysięcy pacjentów, podczas badania jego właściwości antybakteryjnych. Dlatego ponowne badanie zastosowania takiego leku ukierunkowane na całkowicie inny obiekt molekularny – tym razem na zmutowany RNA – jest uproszczone. Wyniki naszych badań przedklinicznych, przeprowadzonych wspólnie z zespołem z Osaka University, zostały opublikowane kilkanaście lat temu i na tej podstawie zaprojektowano pierwsze badania kliniczne. Dzisiaj związek jest testowany w zmodyfikowanej nieco postaci w kilku klinikach japońskich w ramach badań trzeciej fazy u pacjentów cierpiących na wspomnianą dystrofię.
Wydaje się, że już za kilka lat oferta terapeutyczna oparta na terapeutycznych kwasach nukleinowych czy na związkach niskocząsteczkowych, takich jak erytromycyna, może okazać się czynnikiem może nie wyzwalającym ludzi z choroby, ale znacząco opóźniającym czy zatrzymującym jej postęp, a to jest w tej chwili główny cel naszych badań. Te pięć – sześć ostatnich lat naprawdę mnóstwo zmieniło. To jest fantastyczne przyspieszenie i, jak powiedzieliśmy, nadzieja.
Czemu wybraliście choroby rzadkie?
Ponieważ są one zazwyczaj relatywnie mało poznane, a im rzadsze, tym mniej. Choroby, którymi się zajmujemy, to tak zwane choroby progresywne, czyli takie, których intensywność objawów nasila się z wiekiem i zazwyczaj w ciągu dekady lub dwóch od pierwszej diagnozy klinicznej pacjent jest już całkowicie zależny od swoich opiekunów. Są to więc choroby ciężkie, dla których brak obecnie konkretnej oferty terapeutycznej.
Wiele pańskich badań dotyczy chorób wywołanych ekspansją powtórzeń nukleotydowych. Dlaczego właśnie ta grupa chorób jest dla pana tak ważnym wyzwaniem naukowym?
Zazwyczaj nasze decyzje są pochodną ludzi, których spotykamy na swojej drodze naukowej. Wspomniane choroby nie są czymś szczególnie odmiennym od innych chorób rzadkich, ale wywodzą się z jednego mechanizmu genetycznego, jakim są ekspansje powtórzeń trójnukleotydowych. Swoją naukową przygodę rozpoczynałem jeszcze w laboratorium prof. Włodzimierza Krzyżosiaka w Instytucie Chemii Bioorganicznej PAN. Tam zaczęliśmy badania w tym obszarze już ponad 20 lat temu. Potem wyjechałem na staż naukowy do Rochester (NY), gdzie moim opiekunem naukowym był prof. Charles Thornton, klinicysta i biolog molekularny zajmujący się od kilku dekad pacjentami z dystrofią miotoniczną. To wtedy okazało się, że najlepszą motywacją do pracy w danym obszarze jest bezpośredni kontakt z chorymi i ich rodzinami.
Jak przez ostatnie sześć lat zmieniło się rozumienie mechanizmów stojących za rozwojem chorób takich jak dystrofia miotoniczna?
Wydaje mi się, że dzisiaj już mamy na tyle bogatą wiedzę w zakresie tak zwanego molekularnego patomechanizmu choroby, że doskonale rozumiemy, jak należy skonstruować pierwsze narzędzia terapeutyczne, żeby przynosiły one jak najlepszy efekt dla pacjenta. To czas, kiedy faktycznie zbiera się wymagana masa krytyczna, która pozwala w sposób bardzo efektywny projektować nowe cząsteczki terapeutyczne. Ale to, co tutaj chciałbym podkreślić, to to, że w Polsce niedoceniane są badania podstawowe, umożliwiające zrozumienie owych mechanizmów molekularnych. Ze sporym dystansem podchodzę do nadmiernego przesunięcia się w kierunku badań wdrożeniowych. Bez solidnych badań podstawowych nie można efektywnie przechodzić na ten dalszy poziom. Badania podstawowe muszą być rozwijane absolutnie w tym samym stopniu, co badania wdrożeniowe. Musi istnieć właściwy balans pomiędzy nimi. Trzeba pamiętać, że prawie zawsze wynalazki biorą się z ciekawości naukowej, a ciekawość naukowa prowadzi do inicjowania badań podstawowych. I dopiero ta myśl daje podstawę do opracowywania czegoś, co będzie działało dla społeczeństwa.
A terapie eksperymentalne?
W przypadku chorób, jakimi się zajmujemy, nie są one stosowane. Leczenie eksperymentalne wdrażane jest zazwyczaj wobec chorób jeszcze rzadszych, kiedy nie ma żadnej innej oferty, a stan pacjenta jest krytyczny. Wówczas pomija się standardowe badania kliniczne. Trzeba jednak pamiętać, że ustaloną formą wprowadzania nowych leków na rynek powinny być właśnie badania kliniczne, które niestety są procesem długotrwałym, bardzo kosztownym, ale dającym gwarancję, że związek, który byłby wprowadzony na rynek, będzie bezpieczny i bardzo dobrze scharakteryzowany, jeśli chodzi o benefity dla pacjenta, ale również potencjalne skutki uboczne. Z kolei leczenie eksperymentalne nie zawsze jest umocowane w solidnych wynikach badań i często jest nadużywane w procedurach medycznych. Tak się dzieje na całym świecie, ponieważ ktoś chce zrobić tzw. krótszą ścieżkę do sprzedawania produktu, a ta krótsza ścieżka rodzi niestety zawsze wątpliwości etyczne, a czasem patologie. Doskonale opisał to prof. Józef Dulak z Uniwersytetu Jagiellońskiego, który wielokrotnie zwracał uwagę na bezpodstawne oferowanie pacjentom cierpiącym na różne choroby tzw. komórek macierzystych, które powinny być obecnie stosowane w bardzo nielicznych, dobrze udokumentowanych przypadkach klinicznych, a oferowane są jako panaceum na wszystko. Remedium na całe zło.
Zespół, którym pan kieruje, opublikował ważne wyniki badań dotyczących związków dystrofii miotonicznej z objawami spektrum autyzmu. Jakie znaczenie ma to dla dalszych badań nad tą chorobą?
Dystrofia miotoniczna jest chorobą wielonarządową. Dotyka głównie mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego, a tak naprawdę obejmuje nieprawidłowości wielu innych organów, w tym centralnego układu nerwowego. Z kolei zaburzenie, jakim jest autyzm, a konkretniej spektrum autyzmu, jest zazwyczaj kojarzone z tzw. chorobą neurorozwojową. To znaczy, że podczas rozwoju osobniczego dochodzi do zaburzeń w kształtowaniu sieci połączeń neuronalnych w mózgu. Nasze badania pokazały, że spektrum autyzmu może być wiązane z genetycznymi chorobami rzadkimi, takimi jak dystrofia miotoniczna. Choroba ta nie tylko obejmuje objawy ze strony mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego, ale również deficyty, w tym deficyty społeczne, bo takimi deficytami charakteryzuje się autyzm. Zaobserwowaliśmy, że wynikają one z dobrze poznanego wcześniej patomechanizmu molekularnego tej genetycznej choroby. Wiemy więc, co wydarza się w komórkach neuronalnych pacjentów z dystrofią, co prowadzi do ich dysfunkcji, a w konsekwencji do utrudnionego funkcjonowania jednostki w grupie społecznej. Dowiedzieliśmy się, że toksyczny RNA, który poznawaliśmy wcześniej jako głównego sprawcę fenotypu ze strony mięśni szkieletowych, okazał się również głównym elementem toksycznym wywołującym zmiany molekularne prowadzące do rozwoju spektrum autyzmu.
Tryumfowaliście w konkursie Międzynarodowe Agendy Badawcze Fundacji na rzecz Nauki Polskiej. Jakie nowe możliwości otwiera grant o wartości blisko 30 mln zł dla badań nad chorobami genetycznymi?
Obszar badań nad chorobami rzadkimi jest często pomijany przez duże koncerny farmaceutyczne. Dlatego badania nad tymi chorobami muszą być finansowane m.in. z funduszy publicznych, takich jak te pochodzące ze wspomnianego grantu. Intencją tego projektu jest stworzenie Centrum Rozwoju Terapii Genowych, skupiającego kilka wzajemnie uzupełniających się kompetencyjnie grup badawczych. Projekt zakłada powstanie na początek czterech takich grup. Obecnie trwa nabór młodych naukowców do pierwszej z nich, a działać będziemy w Centrum Zaawansowanych Technologii. W przyszłości, opierając się już na alternatywnych, dodatkowych strumieniach finansowych, będzie można budować nowe grupy badawcze, które koncentrować się będą na tym samym celu naukowym.
Tym samym?
Wie pan, w badaniach zazwyczaj każdy z nas koncentruje się na interesujących nas wąskich obszarach, co skutkuje atomizacją prowadzonych działań. Każdy z nas zajmuje się trochę czymś innym, albo nawet czymś bardzo innym. Centrum ma mieć tę zaletę, że nie kilka, ale kilkadziesiąt osób będzie pracowało nad tym samym, wspólnym celem. A naszym będzie opracowywanie narzędzi opartych na terapeutycznych cząsteczkach RNA kierowanych na zmutowane produkty genów trzech chorób genetycznych: dystrofii miotonicznych, zespołów związanych z łamliwym chromosomem X i stwardnienia zanikowego bocznego. Będziemy dążyć do opracowania małych terapeutycznych cząsteczek RNA, ale chcemy celować w bardzo różne ścieżki molekularne, które prowadzą do rozwoju choroby – zarówno bezpośrednio w zmutowany gen, jak i w produkty tego genu, jakim są cząsteczki RNA i białka, tak, aby znosić, lub przynajmniej ograniczać, ich toksyczny charakter.
Jest pan członkiem Międzynarodowego Konsorcjum Badającego Chorobę Alzheimera. Jakie miejsce w tych badaniach zajmuje podejście oparte na hemotranskryptomice?
Celem hemotranskryptomiki jest poznanie mechanizmu działania leków na podstawie badań wszystkich cząsteczek RNA, które znajdują się w komórkach. To pozwala na jednoczesną analizę aktywności wszystkich genów wyrażanych w badanej tkance. I tak właśnie jest w tym konsorcjum, w którym skupiamy się nad poznaniem aktywności kilku związków niskocząsteczkowych, które z nieznanych dotąd powodów w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera działają doskonale, ale całkowicie nie wiemy, co jest ich celem i według jakiego mechanizmu działają.
Przyznam, że dla mnie to trudne…
Już tłumaczę. Zazwyczaj leki działają na konkretne białko, wiążąc się z nim specyficznie. W przypadku badanych w projekcie związków niskocząsteczkowych kompletnie nie wiemy, na jakie białko działają, ale wiemy, że powodują obniżenie tworzenia tzw. złogów amyloidowych w mózgach modeli mysich choroby Alzheimera, co skutkuje ograniczeniem obumierania neuronów. Nasze badania mają na celu poznanie właśnie tej ścieżki metabolicznej, która zostaje zmieniona, zmodyfikowana na skutek dostarczania badanego związku do mózgu, tak żeby poznać ostatecznie ten zasadniczy, pojedynczy cel, którego modulacja aktywności – jej zwiększenie albo obniżenie – powoduje, że odkładanie złogów amyloidowych jest dużo mniej efektywne. Tak więc hemotranskryptomika brzmi groźnie, ale zmierza tak naprawdę do poznania mechanizmu działania związków aktywnych. Na tej podstawie można będzie w przyszłości opracować nowe, bardziej efektywne, ale również bezpieczniejsze leki.
Czy pana zdaniem badania prowadzone w Poznaniu mają szansę znaleźć zastosowanie kliniczne w najbliższych latach?
Gdyby nie to przekonanie, to byśmy ich nie prowadzili (śmiech). I tu rada dla młodszego pokolenia naukowców: warto w swoich badaniach być cierpliwym i wytrwałym. Czasem ekspertyza gromadzona przez dekady daje możliwości dużo lepszego i szybszego rozwiązywania problemów badawczych, które możemy w konsekwencji dogłębnie poznać, a jeśli z pożytkiem dla pacjentów, to tym większa satysfakcja.
Prowadzi pan duży zespół młodych naukowców. Czy łatwo dziś przekonać młodych biologów, że warto robić naukę w Polsce – albo wracać do niej po zagranicznych stażach?
Każda osoba, która wyjeżdża na staże naukowe, zyskuje nie tylko szerszą perspektywę, ale również zwiększa swoje kompetencje, i to nie tylko te wynikające z poznania nowych metod badawczych, ale z pełniejszego rozumienia istoty badań naukowych. Z im większą liczbą potencjalnych strategii badawczych ma się do czynienia, tym łatwiej w przyszłości planować swoje badania. Zdobywanie doświadczenia możliwe jest dzisiaj nie tylko poza granicami naszego kraju, bo i u nas mamy wiele zespołów badawczych prowadzących prace na najwyższym światowym poziomie. Z drugiej jednak strony coraz mniej młodych ludzi chce korzystać z tej ścieżki rozwoju zawodowego. Powodów jest wiele. Najczęściej rodzina, ułożenie sobie życia, kredyty…
Niestety zauważam również, że maleje zainteresowanie podążaniem ścieżką kariery naukowej, która identyfikowana jest przez młodych jako trudna i ryzykowna jednocześnie. I pewnie taka jest. Jest to ścieżka, na której niewiele osób na nią wkraczających może się finalnie ostać. Mamy wielu doktorantów, mniej adiunktów i jeszcze mniej profesorów. Ale to też trochę wadliwe postrzeganie ryzyka wkraczania na ścieżkę naukową. Podczas studiów doktoranckich i w czasie staży podoktorskich zdobywamy przecież niezmiernie szerokie kompetencje do podejmowania pracy także w sektorach niezwiązanych z nauką. Obserwujemy, że doktoranci mogą zostać świetnymi naukowcami, ale też po zakończeniu studiów wejść jako bardzo konkurencyjne osoby na inny rynek pracy i tam świetnie funkcjonować.
Na koniec jeszcze jedno pytanie: gdyby miał pan wskazać jedną rzecz, która najbardziej ekscytuje dziś pana w badaniach nad RNA i chorobami genetycznymi – co by to było?
Źródło. Mimo że dystrofią miotoniczną i mechanizmami prowadzącymi do jej rozwoju zajmujemy się już od bardzo dawna, to zagadek nierozwikłanych jest wiele. Jedną z największych i najtrudniejszych jest ciągle nieodgadniony najbardziej pierwotny mechanizm prowadzący do choroby. Wiemy, co wydarza się później. Znamy konsekwencje, ale najbardziej początkowy etap rozwoju tej choroby jest ciągle słabo poznany. Jak zaledwie kilka, kilkanaście zmutowanych cząsteczek RNA znajdujących się w pojedynczej komórce powoduje tak dewastacyjny efekt – jakie jest źródło dalszej kaskady zmian patologicznych?
Czytaj też: Naukowcy z UAM dają nadzieję chorym